A ativação do complexo enzimático por seus moduladores é alostérica.

A atividade é inibida quando há alta disponibilidade de combustíveis para o CAC, como ácidos graxos e Acetil-CoA. Outros moduladores negativos são os altos níveis de ATP e elevada proporção [NADH]/[NAD+], indicando níveis energéticos já acima do necessário.

Nos vertebrados, há um segundo nível de regulação: a modificação covalente das proteínas, no caso uma fosforilação reversível que age como inibidor. O modulador é o ATP.